上海肺科医院周彩存教授、何雅億教授团队与海普洛斯肿瘤学术部基于基因突变频谱预测肺癌患者一线化疗后响应及预后的学术成果发表在《Advanced Science》 (IF=15.84) 杂志。该研究采用海普洛斯独有的WESplus测序，研究基于分子亚型评估治疗疗效和预后，明确了肺癌中的分子标记与肺癌患者一线化疗后的生存的相关性。

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研究背景

由于相关生物标记物极为有限，预估一线化疗肺癌患者的疗效与预后是一项悬而未决的难题，仅可依靠组织学经验指导治疗方案。本研究旨在探究与肺癌患者一线化疗疗效与预后相关的突变特征，期望为预估化疗响应与预后提供有效分子标记物。

研究方法

本研究包括186例无EGFR和ALK变异的肺癌患者，其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者145例，小细胞肺癌（SCLC）患者41例，采用海普洛斯特有的WESPlus panel对组织和血液样本进行检测。在样本采集之前，所有受试者均未接受化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗。

研究结果

1. 无EGFR和ALK变异的肺癌患者突变频谱

建立无EGFR和ALK变异的肺癌患者的突变频谱，发现TP53、DPP6、DEAF1、SP8和ATXN2在整个队列中突变频率最高。进一步分析发现，不同组织学亚型患者具有不同的基因突变情况：肺腺癌(LADC)患者KRAS的突变频率（27.6％）高于鳞状细胞癌(LUSC)（5.6％，P <0.001）和SCLC（0.0％，P<0.001）患者；RB1突变在SCLC患者中很常见（39.0％），但在LADC（10.3％，P<0.001）和LUSC（1.4％，P<0.001）患者中的频率要低得多。LUSC患者中的高频突变CDKN2A（19.4％）在 SCLC中不存在（0.0％，P=0.003）（图1）。

图1. 无EGFR和ALK变异的肺癌患者基因突变频谱

2. 基于分子亚型评估治疗疗效和预后

根据NSCLC和SCLC患者的突变特征，无监督聚类分析将NSCLC (C1-C4) 和SCLC (C5-C8) 各分为四个分子亚型。4个分子亚型之间在一线化疗后的响应并无显著差异（PR vs.非PR）。不同分子亚型的NSCLC患者之间生存率并无显著差异。而SCLC C5-C8亚型之间无进展生存期（PFS）差异显著（P<0.001），1年生存率分别为33.3％，50.0％，59.1％和50.0％。进一步的分析发现，SCLC患者中C7亚型比C8亚型具有更好的PFS（P<0.001），但总生存期（OS）未发现这种差异（P=0.83）（图2）。

图2. 无驱动基因突变的肺癌患者的分子亚型和长期生存评估。(A): 四个NSCLC分子亚型（C1-C4）和四个SCLC亚型（C5-C8）的突变特征。(B-G) NSCLC和SCLC各分子亚型的OS和PFS比较。

3. 基于TMB所分亚型评估治疗疗效和预后

根据肿瘤突变负荷（TMB）的大小将患者分为三个亚组（S1，S2和S3）。S1代表低TMB组（TMB≤10个突变/ Mb），占患者的一半以上；而S2代表中TMB组（10个突变/ Mb<TMB≤20个突变/Mb）；S3代表TMB最高的组（TMB>20个突变/Mb），患者人数最少。分析TMB与NSCLC对一线化疗响应之间的相关性，发现三种TMB亚组之间的响应无显著差异（P=1.000）。而探究TMB与经一线化疗的NSCLC患者预后的相关性, 尽管S1-S3亚组预后无显著差异，但趋势表明S3亚组的OS和PFS稍劣于S2和S1+S2亚组（图3）。 

图3 NSCLC不同TMB亚组OS和PFS的比较

研究结论

根据基因组变异特征，NSCLC患者可以分为四个亚型（C1-C4），不同亚型的长期生存率相似；SCLC患者也可为四个亚型，但其PFS存在显著差异(P<0.001）。根据TMB，NSCLC患者可分为三种亚型（S1-S3）, 与S1和S2亚型相比，具有较高TMB的S3亚型与较差的生存率有相关的趋势，但未观察到分子亚型与一线化疗疗效之间显著的相关性。总而言之，本研究明确了与肺癌患者一线化疗后生存相关的分子标记。